Thiazolidinediones - TZD의 작용 메커니즘

Thiazolidinediones - 작용 메커니즘

지난 시간에는 당뇨병 치료제안 Metformin에 대해 알아보았다. 오늘은 또 다른 당뇨병 치료제인 Thiazolidinediones 즉, TZD에 대해 알아보도록 하겠다. Thiazolidinediones가 무엇인지, 그 작용 메커니즘은 무엇인지, 다른 약물들과 차별화된 점은 무엇인지 알아보자.

1. TZD

• 티아졸리딘디온(또는 '글리타존')은 제2형 당뇨병 치료를 위한 약물입니다.
• 그들은 지방세포의 peroxisome proliferator-activated receptor gamma에 강력하게 결합하여 지방 생성 및 지방산 섭취를 촉진합니다(말초 지방이지만 내장 지방은 아님).
• 순환하는 지방산 농도와 간과 근육의 지질 가용성을 줄임으로써 약물은 인슐린에 대한 환자의 민감도를 향상합니다.
• 티아졸리딘디온은 지방세포에서 분비되는 호르몬, 특히 아디포넥틴의 농도를 좋은 방향으로 변경합니다.
• 그들은 총체지방을 증가시키고 순환하는 지질에 복합적인 영향을 미칩니다.

2. 소개

• 지난 50년 동안 제2형 당뇨병의 유병률이 폭발적으로 증가했음에도 불구하고 새로운 치료법 개발에는 뚜렷한 진전이 없었습니다.
• 감소된 인슐린 분비와 함께, 인슐린 저항성 또는 내인성 인슐린의 생물학적 활성 감소는 제2형 당뇨병 및 내당능 장애와 같은 '당뇨병 전 상태' 발병의 핵심 요소입니다.
• 티아졸리딘디온(또는 '글리타존')은 다른 경구용 혈당 강하제와 완전히 다른 작용을 통해 인슐린 감수성을 향상시키므로 제2형 당뇨병에서 부여받을 새로운 역할에 많은 관심이 집중되었습니다.

3. 티아졸리딘디온의 발달

티아졸리딘디온의 발견과 초기 개발 작업은 주로 일본에서 이루어졌습니다.

첫 번째 화합물인 시글리타존(ciglitazone)은 인슐린 저항성 동물 모델에서 혈당 조절을 개선했지만 그 작용 기전은 제대로 이해되지 않았고 그 독성으로 인해 인간에 대한 실험을 진행할 수 없었습니다. 다른 화합물은 이후 동물에서 독성이 덜한 것으로 개발되었으며, 두 가지 중요한 발견으로 인해 이들의 작용 방식에 대한 메커니즘이 밝혀졌습니다.

이러한 발견은 티아졸리딘디온:

• PPARϒ(peroxisome proliferator-activated receptor gamma)2에 강력하게 결합합니다.
• 순환하는 유리 지방산의 상당한 감소를 포함하여 지방 대사의 주요 변화와 병행하여 인슐린 감수성을 개선합니다.

트로글리타존, 피오글리타존 및 로시글리타존의 세 가지 화합물이 임상에 도입되었으며 이러한 약물의 여러 생물학적 효과에 대한 이해가 꾸준히 증가하고 있습니다. 불행히도 troglitazone은 드물지만 심각한 간 독성을 일으켜 사용이 중단되었습니다. 이 독성은 분자의 비타민 E 유사 부분과 관련이 있는 것으로 보입니다. 간독성은 다른 두 화합물과 관련이 없는 것으로 보이지만 정기적인 간 기능 검사가 권장됩니다.

4. 작용의 분자 메커니즘

• PPARϒ는 핵 수용체 계열의 구성원입니다. 이 클래스의 또 다른 구성원인 PPARϒ(peroxisome proliferator-activated receptor alpha)는 주로 간에서 발현되며 피브레이트의 트리글리세라이드 저하 작용을 매개하는 것으로 생각됩니다.
• PPARϒ는 결장, 골격근, 간, 심장을 포함한 많은 조직에서 발현됩니다. 그리고 활성화된 대식세포에서도 발견되지만 지방세포에 가장 풍부합니다.
• 티아졸리딘디온은 PPARϒ의 선택적 작용제입니다.
• 티아졸리딘디온과 같은 리간드에 의해 활성화되면 PPARϒ는 9-시스 레티노산 수용체(RXR [레티노이드 X 수용체])에 결합하여 이종이량체를 형성합니다.
• 이것은 DNA에 결합하여 다양한 단백질의 유전적 전사 및 번역을 조절합니다. 또한 세포 분화, 포도당 및 지질 대사에 관여합니다.

오늘은 Thiazolidinediones이 무엇인지, 그리고 그 작용 메커니즘에 대해 알아보았다. 다음 시간에는 그 효과와 긍정적인 측면에 대해 알아보도록 하자.